去年11月，強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗Tecvayli獲FDA批準(zhǔn)上市。作為全球首款靶向BCMA/CD3雙抗，Tecvayli的上市顯然備受關(guān)注。
(資料圖)
不過(guò)市場(chǎng)關(guān)注的不僅是Tecvayli首款上市雙抗的身份，還有其針對(duì)的適應(yīng)癥——4或5線治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)。而這正是半年前剛獲FDA批準(zhǔn)上市的BCMA CAR-T療法產(chǎn)品Carvykti所在的適應(yīng)癥賽道。
實(shí)際上，由于在適應(yīng)癥方面，雙抗和CAR-T療法的重合率相當(dāng)高。導(dǎo)致近年以來(lái)，多款雙抗產(chǎn)品出現(xiàn)了與CAR-T療法“搶食”的現(xiàn)象。不過(guò)雙抗搶的并不是自體CAR-T的飯碗，而是異體CAR-T的飯碗，也就是近年來(lái)市場(chǎng)大熱的“通用型CAR-T”。
從眼下的數(shù)據(jù)來(lái)看，受限于免疫排斥反應(yīng)，通用型CAR-T與自體CAR-T相比，無(wú)論是療效還是持久性都還存在著一定的差距。也就是說(shuō)，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，選擇通用型CAR-T無(wú)疑是“用療效換時(shí)間”。而這便落入了與雙抗的同一市場(chǎng)區(qū)間。
曾經(jīng)替代自體CAR-T的商業(yè)邏輯被推翻，又落入與雙抗進(jìn)行市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的局面，這就是通用型CAR-T現(xiàn)在的處境，也是今年以來(lái)亙喜生物這類公司估值長(zhǎng)期被壓制并一路走低的原因之一。
現(xiàn)貨CAR-T商業(yè)邏輯“遇險(xiǎn)”
對(duì)于亙喜生物來(lái)說(shuō)，其最大的風(fēng)險(xiǎn)不在于技術(shù)壁壘被動(dòng)搖，而在于其核心產(chǎn)品的適應(yīng)癥市場(chǎng)正不斷受到?jīng)_擊。
實(shí)際上，從臨床表現(xiàn)來(lái)看，亙喜生物的產(chǎn)品表現(xiàn)力強(qiáng)勁。此前，GC012F已針對(duì)三項(xiàng)惡性血液腫瘤開(kāi)展了臨床研究，逾50例患者已接受了該治療。在兩項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)和新確診多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)患者的研究中，GC012F展現(xiàn)出了快速、深入且持久的療效，總體應(yīng)答率(ORR)分別高達(dá)93.1%和100%。
今年2月，公司宣布FasTCAR-T GC012F治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已先后獲得美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，相關(guān)臨床試驗(yàn)即將啟動(dòng)。
根據(jù)亙喜生物最新披露的Q1財(cái)報(bào)，亙喜生物Q1歸屬于普通股股東凈虧損1.52億元(人民幣，下同)。其中公司研發(fā)支出為1.38億元，上一季度為1.13億元、上年同期為1.22億元，增加的主要原因是研究、開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)支出增加，包括與Seagen公司相關(guān)的許可費(fèi)用。
從現(xiàn)金儲(chǔ)備來(lái)看，截至3月31日，公司持有現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物和短期投資12.78億元。此外，公司短期借款和長(zhǎng)期借款的流動(dòng)部分為1.22億元，長(zhǎng)期借款為4170萬(wàn)元。
可以看到，由于沒(méi)有商業(yè)化產(chǎn)品，目前亙喜生物主要靠市場(chǎng)融資維持研發(fā)和運(yùn)營(yíng)，雖然目前現(xiàn)金儲(chǔ)備較為充足，但缺乏造血能力依然嚴(yán)重壓制了公司的估值，截至5月17日，亙喜生物的市值僅為1.49億美元。
對(duì)于亙喜生物來(lái)說(shuō)，盡快推動(dòng)通用型CAR-T產(chǎn)品GC012F獲批上市，才是釋放估值潛力的關(guān)鍵舉措。但如今不同以往，在GC012F針對(duì)的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)市場(chǎng)已然出現(xiàn)眾多來(lái)自雙抗賽道的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，在ASH 2022年會(huì)上，強(qiáng)生/楊森公布了其GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)的1/2期臨床研究結(jié)果。數(shù)據(jù)分析顯示，在接受過(guò)中位5線療法的R/R MM患者中，在接受每周0.4 mg/kg與每?jī)芍?.8 mg/kg的talquetamab皮下注射給藥后，ORR分別為74.1%和73.1%，且其中位緩解時(shí)間(DOR)為9個(gè)月或以上。總體來(lái)說(shuō)，Talquetamab在既往接受過(guò)多線治療的RRMM患者中，顯示出良好的療效和可控的安全性。
血液腫瘤是雙特異性抗體的“最熱門”領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至目前，全球在研雙抗逾800項(xiàng)，適應(yīng)癥包含血液腫瘤的雙抗達(dá)到了155個(gè)，將近占到了20%。不難看到，多發(fā)性骨髓瘤作為在血液腫瘤領(lǐng)域第二大常見(jiàn)惡性腫瘤已有多款在研雙抗正在布局。
根據(jù)Fortune Business Insights的報(bào)告，2018年全球多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)規(guī)模為約195億美元，預(yù)計(jì)到2026年將達(dá)到約310億美元，預(yù)測(cè)期間年復(fù)合增長(zhǎng)率將為6.0%。在如此龐大的市場(chǎng)規(guī)模和臨床需求下，多發(fā)性骨髓瘤無(wú)疑是各大藥企兵家必爭(zhēng)之地。值得一提的是，雙抗同樣也是現(xiàn)貨產(chǎn)品，與GC012F顯然在同一競(jìng)爭(zhēng)區(qū)間。
開(kāi)拓自免賽道，前景幾何?
亙喜生物顯然也意識(shí)到了，靠單一的且競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的血液瘤市場(chǎng)不足以撐起后續(xù)商業(yè)化的故事，于是也開(kāi)始向自免市場(chǎng)靠攏。
5月16日，亙喜生物宣布啟動(dòng)GC012F針對(duì)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床試驗(yàn)。
關(guān)于CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡并不是最近的新聞。
早在2022年9月，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)(FAU)的 Georg Schett 教授團(tuán)隊(duì)等便在線發(fā)表在Nature Medicine的一篇文章報(bào)告了5例難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，經(jīng)過(guò)CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，病情得到改善且在17個(gè)月的隨訪期中未復(fù)發(fā)。該研究團(tuán)隊(duì)今年2月又在《柳葉刀》發(fā)表了CD19 CAR-T治療另一自免疾病——抗合成酶抗體綜合征的初步療效。
去年11月23日，“CAR-T之父”、賓夕法尼亞大學(xué)的 Carl June 教授在 Cell 期刊發(fā)表評(píng)論文章，進(jìn)一步證實(shí)了CAR-T細(xì)胞治療在治療自身免疫疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的非常有前途的效果。
今年4月10日，國(guó)產(chǎn)CAR-T藥物瑞基奧侖賽注射液獲CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
近日，華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院宣布：成功運(yùn)用CAR-T細(xì)胞免疫療法根治系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
以上都在說(shuō)明CAR-T進(jìn)軍自免領(lǐng)域指日可待。從市場(chǎng)空間來(lái)看，2030年全球患病人數(shù)或?qū)⑦_(dá)855.2萬(wàn)人，其中中國(guó)約109.5萬(wàn)人;全球SLE治療藥物市場(chǎng)的規(guī)模預(yù)期 2030年至169億美元，其中生物制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)143億美元，中國(guó)市場(chǎng)有望達(dá)到43億美元，其中生物制劑達(dá)32億美元。
另外，SLE常用標(biāo)準(zhǔn)療法安全性和耐受性亟待提高。目前的標(biāo)準(zhǔn)療法包括糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等多種藥物，其中激素是最常用的基礎(chǔ)藥物，但是病程≤4年的SLE患者中，僅約25%的患者經(jīng)過(guò)治療得到臨床緩解，45%的患者出現(xiàn)器官損害，激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率超過(guò)30%。
市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)層面，目前國(guó)內(nèi)針對(duì)SLE治療藥物中上市的生物制劑僅榮昌生物的泰它西普和葛蘭素史克(GSK)的貝利尤單抗2款，競(jìng)爭(zhēng)水平較低。但從銷量來(lái)看，以貝利尤單抗為例，其是目前銷售額最高的一款SLE藥物，2021年已進(jìn)入10億美元俱樂(lè)部。在國(guó)內(nèi)貝利尤單抗于2019年7月獲批上市，并在2020年12月進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。
相比于競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的血液瘤市場(chǎng)，通過(guò)介入SLE治療打開(kāi)自免領(lǐng)域，對(duì)于CAR-T研發(fā)藥企來(lái)說(shuō)，顯然是打開(kāi)了產(chǎn)品商業(yè)化更大的空間，但對(duì)于亙喜生物來(lái)說(shuō)，自免市場(chǎng)雖然美好但遠(yuǎn)水解不了近渴，推動(dòng)核心產(chǎn)品盡快進(jìn)入血液瘤治療市場(chǎng)提高公司造血能力，或許才是其該關(guān)注的要事。
