去年1月25日，吉利德CD47抗體Magrolimab與阿扎胞苷聯合的臨床試驗被FDA叫停轟動全球學界。不過在隨后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA“解除叫停”以及相關研究繼續。
在今年年初的JPM大會上，吉利德信心滿滿，展示了過去一年里在Magrolimab開發上的巨大進展，還表示今年下半年就會公布ENHANCE研究的中期分析數據。
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但就在全球業界耐心等待吉利德發布后續臨床結果時，7月21日，吉利德突然宣布終止CD47單抗莫洛利單抗(Magrolimab)聯合阿扎胞苷治療高風險MDS的3期臨床ENHANCE 研究。
根據官方公開的信息，終止原因為“due to futility”。
而隨著吉利德Magrolimab臨床項目遇阻，或許對緊隨其后的中國Biotech是一個后發先至的機會。
吉利德Magrolimab結局或早已注定
智通財經APP了解到，“futility”在臨床研究領域是一個專業詞匯，準確翻譯應為“臨床研究無法取得原本的目標”。
通常來說，一家藥企提前終止一項臨床試驗有三種因素，除了安全性和療效，另一種因素就是“futility”，即為了保留時間和資金上的資源，并且避免患者接觸不必要的實驗性治療。
雖然此次吉利德尚未公開Magrolimab的III期臨床結果，但根據官方公告中的“futility”推測可能是公司通過分析Magrolimab的中期數據，并與競品的現有臨床數據比較，認為該研究可能已失去在HR-MDS適應癥上的競爭優勢，因而促使吉利德最終停止研究。
在吉利德發布公告后，市場中有投資者認為這次失利將對全球在研CD47抗體的賽道玩家潑了一把冷水，但事實并非如此。
CD47靶點之所以被全球業界所高度關注，在于CD47在多種實體瘤細胞及惡性血液瘤細胞上呈現高表達，而且其表達水平與疾病進展呈正相關。這一廣泛表達性意味著CD47或將是繼PD-1之后腫瘤治療領域的下一個重要靶點，CD47通路藥物理論上可以與PD-1藥物一樣用于多類型癌癥治療。這也是引起全球眾多創新藥企爭相研發的主要原因。
而吉利德的失利與Magrolimab選擇的開發模式有關，由于CD47開發思路的多樣性，所以并不會對賽道造成毀滅性打擊。
據智通財經APP了解，CD47藥物開發的核心，在于如何在保護紅細胞不被誤傷的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞。這也是所有CD47賽道研發公司面臨的最大的難題。
作為此前全球范圍內臨床進度最快的公司，吉利德對Magrolimab選擇的開發模式也僅僅是設計了必須先低劑量再到治療劑量的方法(叫做priming dose) 來減少溶血性貧血，再有是通過和其他藥物聯合治療來加強療效。只是這并未完全解決“血液毒性”這個核心問題。
先前吉利德臨床試驗被叫停，問題便出在Magrolimab由于存在已知血液系統副作用，導致其與阿扎胞苷聯用時可能進一步提高毒性。后續FDA雖然宣布“解除叫停”讓吉利德CD47抗體臨床研發得以繼續，但其產品“血液毒性”問題仍懸而未決，也為Magrolimab最終的失利埋下伏筆。
實際上，Magrolimab并非CD47通路設計的唯一解，在經歷兩次迭代后，以天境生物(IMAB.US)CD47抗體來佐利單抗與康方生物AK117為代表的新一代CD47抗體藥物或許才是CD47抗體研發的更佳路徑。目前來看，吉利德在公告中提到的臨床終止原因“due to futility”，其競品參考數據或正是來源于包括天境生物來佐利單抗、康方生物AK117等在內的頭部在研產品。
新一代CD47抗體憑借差異化優勢后發先至
在前幾年CD47領域大熱時，國內藥企也不甘示弱，展開了如火如荼的CD47研發。據不完全統計，目前國內已有超10家公司在此布局，研發進展較為靠前的有天境生物、康方生物、信達生物等本土藥企。
2020年以來，從首次申報臨床的國產單抗新藥來看，CD47靶點名列前茅。天境生物、信達生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞醫藥、再鼎醫藥、康方生物、石藥集團等多家企業都已布局該領域，甚至單、雙抗并進，廣泛覆蓋。
經過全球業界多年的關注和企業研發，如今CD47抗體的研發已經歷多個階段。據智通財經APP了解，初代CD47抗體以吉利德的magrolimab為代表，但其可引起紅細胞凝集，同時由于與紅細胞結合力較強，易引發貧血等副作用。
以上局限性催生了第二代CD47抗體，以新基公司的CC9002和信達生物的IBI188為代表，其避免了體外紅細胞凝集，但仍然可與紅細胞結合，但其臨床上依然采用了與吉利德magrolimab相同的預激給藥策略，以降低紅細胞毒性，但并未完全解決“血液毒性”問題;以信達生物的IBI188為例，在其之前公布的Ib期旨在評估IBI188聯合阿扎胞苷在一線初診中高危骨髓增生異常綜合征受試者中的安全性、耐受性和有效性。截至2022年10月20日，共有93例既往未接受過系統治療的初診中高危骨髓增生異常綜合征受試者接受了IBI188(從0.1mg/kg誘導劑量逐漸升至30mg/kg維持，QW)聯合阿扎胞苷治療。而安全性方面，88例(94.6%)受試者出現治療相關不良事件(TRAEs)。最常見的TRAEs包括血小板降低，貧血，白細胞降低、中性粒細胞降低等。7例(7.5%)患者因為TRAEs導致研究藥物停藥。
為進一步解決“血液毒性”問題第三代CD47抗體孕育而生，其最大特點為不引起紅細胞凝集，且與紅細胞的結合低。
以天境生物的第三代CD47抗體來佐利單抗為例，與吉利德的解決方法不同，在面對紅細胞凝集的問題時，天境生物采用了全人源抗體文庫結合噬菌體展示技術，通過對CD47抗原進行篩選，在早期篩選過程中針對性地將正常紅細胞的結合強弱作為一個關鍵的篩選標準，從而開發了來佐利單抗。
2022年9月，天境生物宣布在ESMO2022會議上以優選口頭報告形式公布CD47抗體來佐利單抗聯合阿扎胞苷治療高危MDS患者的二期臨床數據并分享了該二期臨床的最新進展，多項臨床研究數據均印證了來佐利單抗在無需“預激給藥”的情況下，具有良好的安全性和耐受性。
有效性數據方面，來佐利單抗聯用阿扎胞苷治療MDS已報道的總緩解率和完全緩解率數據，相較Magrolimab公開的結果顯示出非常優異的療效。也正是基于良好的安全性與療效數據，這成為首項獲中國國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)批準啟動的CD47抗體在MDS適應癥的3期關鍵注冊臨床研究，來佐利單抗在中國率先進入了3期臨床階段。該3期臨床試驗是一項隨機、對照、開放標簽、多中心研究，旨在評估來佐利單抗聯合阿扎胞苷一線治療HR-MDS 患者的療效和安全性，對照組為阿扎胞苷單藥治療。
而康方的第三代CD47抗體AK117在此前澳洲完成的爬坡試驗中也展現出極佳的安全性，AK117最高給藥隊列為45mg/kg QW，各個劑量爬坡隊列受試者中均未發生DLT(劑量限制性毒性)和未出現有臨床意義的貧血，各隊列受試者對藥物耐受性良好，無需使用低劑量預激給藥。受試者外周血T細胞的CD47的受體占有率(RO)在3mg/kg隊列就已經達到并維持在100%。而臨床研究同樣證實了AK117作為新一代CD47單抗的優越安全性。目前AK117已經入組接近150受試者，無論單藥/聯合用藥，無論在實體瘤還是血液瘤治療研究中，AK117都展示了非常好的安全性。
實際上，具有優異的臨床表現的來佐利單抗只是全球研發新一代CD47抗體的一個縮影。而CD47抗體經歷了多次迭代研發演化并始終被全球業界高度關注，存在一定的必然性。
在談及CD47靶點藥物的安全性問題時，北京協和醫院血液內科主任醫師李劍教授曾分析指出，骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性粒細胞白血病(AML)的PD-1通路效果都非常不好，也是基于此，CD47有著廣闊的市場前景，并在MDS和AML領域的臨床需求最為迫切。眼下，骨髓瘤領域和淋巴瘤領域，單抗、CAR-T等創新療法較多，但同時這一領域缺乏廣譜性的領域，這也使得CD47在這一領域有其存在和發展的必然性。往長遠看，CD47目前在AML和MDS領域最有前景，依然是最值得去突襲的領域，CD47的未來發展方向也仍然是聯合治療。
從市場角度來看，目前中國MDS年發病率約1.5人/10萬人，每年新發患者數量約2萬人。以目前常用的藥物阿扎胞苷為例，國內藥物市場至少在10億以上量級。流行病學顯示，美國MDS新發1.5萬例/年，死亡7000例/年，疾病具有迫切未滿足臨床需求。據推算，高危MDS預期市場規模為10-20億美元。
眼下，市場的目光主要放在有望解決“血液毒性”的第三代CD47抗體上，第三代CD47相較第一代CD47，無論在安全性還是療效上均存在比較優勢。這也就意味著，新一代CD47抗體在AML/MDS適應癥的研發探索并不會因為吉利德的失利而終止，相反新一代抗體體現出的更優異的療效和安全性或將進一步提升其在該適應癥拓展的確定性。
而在Magrolimab研發遇挫后，CD47抗體研發的主戰場基本已轉向國內，而在多個新一代CD47抗體已步入后期臨床的研發推進下，吉利德的這個“小插曲”顯然對國內CD47抗體的格局和發展不會有過多影響。
