1月13日晚間，國(guó)家衛(wèi)健委官網(wǎng)發(fā)布《第二批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》。與第一批相比，本次重點(diǎn)監(jiān)控目錄數(shù)量由20個(gè)調(diào)整為30個(gè)品種，其中第一批中的7個(gè)品種繼續(xù)留在監(jiān)控目錄中按照要求將加強(qiáng)重點(diǎn)監(jiān)控，而另外的13個(gè)品種則被移出重點(diǎn)監(jiān)控目錄。

其中，從重點(diǎn)監(jiān)控目錄移出中的馬來(lái)酸桂哌齊特曾是四環(huán)醫(yī)藥(00460)的重磅藥物。

十年磨一劍，克林澳過去的成功并非偶然

(資料圖片)

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，克林澳?(通用名馬來(lái)酸桂哌齊特注射液)由四環(huán)醫(yī)藥于2002年作為國(guó)內(nèi)首仿在中國(guó)市場(chǎng)獲批上市，是一款腦血管擴(kuò)張藥物。該產(chǎn)品通過使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。還能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。并提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。最終提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。

作為曾經(jīng)在臨床上治療心腦血管病管的一線藥物，20年來(lái)，克林澳已使700萬(wàn)患者受益，在中國(guó)市場(chǎng)的年終端銷售額曾超過10億元，是當(dāng)時(shí)用于治療腦卒中的重磅產(chǎn)品。

然而2019年克林澳被列入重點(diǎn)監(jiān)控目錄后，其銷售額也大幅下滑。據(jù)四環(huán)醫(yī)藥年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，公司當(dāng)年的心腦血管藥物的收益為23.43億元，同比下降12.8%，其中馬來(lái)酸桂哌齊特注射液收入2.15億元，同比下降31.7%。

隨后，四環(huán)醫(yī)藥根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局要求對(duì)克林澳開展了上市后確證性臨床試驗(yàn)。2020年，四環(huán)醫(yī)藥率先獨(dú)家完成該品種的大型確證性臨床研究。試驗(yàn)證明克林澳確實(shí)能顯著改善AIS患者神經(jīng)功能和日常生活活動(dòng)能力，降低殘疾，同時(shí)安全性耐受性良好，并于2020年10月成功獲批用于改善急性缺血性腦卒中所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙的新適應(yīng)癥。

縱觀國(guó)內(nèi)心腦血管病管治療用藥市場(chǎng)，可以發(fā)現(xiàn)目前用于針對(duì)急性缺血性腦卒中的治療藥物有限，石藥集團(tuán)的丁苯酞為國(guó)內(nèi)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療急性缺血性腦卒中的重磅產(chǎn)品，2021年銷售額約為66億元，占國(guó)內(nèi)腦卒中藥物治療市場(chǎng)份額之首。

丁苯酞從1986年開始研究至今已歷經(jīng)30多年的研發(fā)及上市發(fā)展歷程，作為國(guó)際上首個(gè)作用于急性缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物，丁苯酞項(xiàng)目共獲得多項(xiàng)國(guó)內(nèi)和國(guó)際專利。據(jù)了解，石藥集團(tuán)“丁苯酞原料及軟膠囊”項(xiàng)目于2009年榮獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，丁苯酞系列產(chǎn)品于2010年還先后納入《國(guó)家醫(yī)保目錄》等，其后在2018年丁苯酞還獲得美國(guó)FDA頒發(fā)的治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的孤兒藥資格認(rèn)定。

自丁苯酞上市以來(lái)，短短十余年的時(shí)間內(nèi)，該產(chǎn)品已成為石藥集團(tuán)拳頭產(chǎn)品，銷售收入從2015年的17億元增至2021年的66億元，銷售業(yè)績(jī)的快速增長(zhǎng)已成為業(yè)界創(chuàng)新藥的典范。目前石藥集團(tuán)還在丁苯酞產(chǎn)品上進(jìn)行全方位布局，在全面深入研究丁苯酞的基礎(chǔ)上，正在進(jìn)行丁苯酞后續(xù)產(chǎn)品的研制開發(fā)。多款創(chuàng)新藥物也在有條不紊地申報(bào)中。由于腦卒中領(lǐng)域市場(chǎng)極大的需求，該產(chǎn)品未來(lái)仍具有十分廣闊的發(fā)展空間。

除了丁苯酞，急性腦卒中治療藥物領(lǐng)域中另一個(gè)值得關(guān)注的產(chǎn)品則為克林澳。就藥物本身而言，丁苯酞為改善腦血管微循環(huán)藥物，而克林澳(馬來(lái)酸桂哌齊特)為一種鈣離子通道阻滯劑，屬于腦血管擴(kuò)張藥物，同樣用于急性缺血性腦卒中患者。不僅如此，克林澳還具有獨(dú)特的內(nèi)源性腺苷增效，具有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，是目前國(guó)內(nèi)自主研止的腦卒中治療藥品中參與中心最多、納入樣本量最大的臨床試驗(yàn)，在安全性及有效性都得到了有效保障。

詢證醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)馬來(lái)酸桂哌齊特有效性

作為馬來(lái)酸桂哌齊特上市后確證性研究的主要參與者之一，倪俊教授詳細(xì)介紹了馬來(lái)酸桂哌齊特用于急性缺血性腦卒中的作用機(jī)制、研究設(shè)計(jì)以及主要研究結(jié)果。

馬來(lái)酸桂哌齊特是一種弱鈣離子拮抗劑，能有效改善腦缺血區(qū)域的血供，且前期研究證實(shí)其并不影響患者的臨床血壓管理，避免了血壓過低引起腦缺血部位的低灌注問題。早在2002年，馬來(lái)酸桂哌齊特已在國(guó)內(nèi)獲批用于缺血性腦卒中的治療，目前已經(jīng)積累了600萬(wàn)余人次的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。

為順應(yīng)藥品研發(fā)的進(jìn)步和優(yōu)化趨勢(shì)，響應(yīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局開展注射劑再評(píng)價(jià)的要求，馬來(lái)酸桂哌齊特上市后確證性研究方案經(jīng)包括北京協(xié)和醫(yī)院在內(nèi)的數(shù)十位專家詳細(xì)論證后，由北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英教授牽頭、四環(huán)醫(yī)藥投入了近億元、歷時(shí)三年才完成本次臨床確證研究，研究中先后四次召開了全國(guó)性的研究者的方案、GCP及量表一致性評(píng)價(jià)培訓(xùn)會(huì)，總計(jì)培訓(xùn)參研人員近400人次之多。整個(gè)研究以新藥的注冊(cè)三期臨床試驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，為研究結(jié)果提供了重要的質(zhì)量保障。

2020年8月，四環(huán)醫(yī)藥在BMC Neurology發(fā)表馬來(lái)酸桂哌齊特注射液(克林澳)上市后大型臨床研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在入組的入組了1301例患者中，第90天mRS評(píng)分≤2的完整分析組中，馬來(lái)酸桂哌齊特組與對(duì)照組之間存在顯著差異(60.9%，p=0.0004 VS 50.1%，p=0.001;當(dāng)數(shù)據(jù)進(jìn)一步調(diào)整了年齡后);在90天時(shí)mRS得分>2的馬來(lái)酸桂哌齊特組患者的優(yōu)勢(shì)比為0.607(95%置信區(qū)間【0.460，0.801】)

基于這樣大規(guī)模的中國(guó)臨床循證，2020年10月，北京四環(huán)生產(chǎn)的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液新適應(yīng)證獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)：用于改善AIS所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。這標(biāo)志著國(guó)家層面認(rèn)可了桂哌齊特注射液在急性缺血性卒中的治療價(jià)值。桂哌齊特也是目前國(guó)內(nèi)開展藥品上市后臨床研究以來(lái)，唯一獲批的腦卒中治療領(lǐng)域的藥品。該RCT研究等同于桂哌齊特通過一致性評(píng)價(jià)，研究成果榮獲第六屆中國(guó)優(yōu)秀論文獎(jiǎng)。

亟待滿足的腦卒中治療市場(chǎng)需求

之所以桂哌齊特能獲得國(guó)家層面的高度認(rèn)可，本質(zhì)還是由于腦卒中是我國(guó)第一位疾病死因，并且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，腦卒中(中風(fēng))指因各種誘發(fā)因素引起腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄、閉塞或破裂而造成的急性腦血液循環(huán)障礙，屬于急性腦血管疾病，是中國(guó)居民死亡原因之首。臨床一般將腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類，國(guó)內(nèi)發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)，根據(jù)《中國(guó)腦卒中防治指南 (2021)》，我國(guó)腦卒中新發(fā)比例約 0.28%，其中急性占比約 70%，2022年我國(guó)總?cè)丝诩s 14.13 億人，2022 年我國(guó)新發(fā)急性缺血性腦卒中人數(shù)約277萬(wàn)人。《中國(guó)卒中報(bào)告 2020》顯示，2019 年我國(guó)存量卒中患者2876萬(wàn)例，其中缺血性卒中患者2418萬(wàn)例。

對(duì)于急性缺血性腦卒中，溶栓是主要的治療手段，但溶栓治療并不適合所有患者。CHINAQUEST研究表明，我國(guó)AIS患者從發(fā)病到醫(yī)院的時(shí)間平均為20.1小時(shí)，腦卒中患者接受溶栓治療的總比例小于3%。

根據(jù)2017年中國(guó)腦卒中防治報(bào)告，首次腦卒中后1年的復(fù)發(fā)率高達(dá)17.1%，患者必須長(zhǎng)期服藥以預(yù)防復(fù)發(fā)，這也促使國(guó)內(nèi)卒中用藥市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng)。2020年國(guó)內(nèi)卒中用藥市場(chǎng)規(guī)模約690億元。

“大水出大魚”，國(guó)內(nèi)腦卒中用藥市場(chǎng)足夠大，也為馬來(lái)酸桂哌齊特后續(xù)的成長(zhǎng)提供充足的環(huán)境。而目前國(guó)內(nèi)僅克林澳一家獲批急性缺血性腦卒中適應(yīng)癥。根據(jù)藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，目前馬來(lái)酸桂哌齊特共有4家公司的8個(gè)批文，其中三個(gè)是原料藥，均非注射劑。

除此之外，NMPA在2016年發(fā)文要求所有的該產(chǎn)品生產(chǎn)廠家都需開展上市后確證性臨床試驗(yàn)，并要求在2019年底未取得受理通知書的，應(yīng)暫停銷售。2020年，四環(huán)醫(yī)藥率先獨(dú)家完成該品種大型確證性臨床研究，壁壘優(yōu)勢(shì)明顯，未來(lái)將成為獨(dú)家品種。

這幾年，四環(huán)醫(yī)藥已經(jīng)成功轉(zhuǎn)型至“創(chuàng)新+醫(yī)美”兩翼齊飛的格局，旗下?lián)碛?0+款醫(yī)美產(chǎn)品以及50+款創(chuàng)新藥，且多款已至收獲期。隨著克林澳被移出重點(diǎn)監(jiān)控目錄，這也為國(guó)內(nèi)急性缺血性腦卒中適應(yīng)癥的治療用藥方案提供了一個(gè)新的選擇，將給患者帶來(lái)福音。同時(shí)也為四環(huán)醫(yī)藥的現(xiàn)金業(yè)務(wù)帶來(lái)新的現(xiàn)金流，助力四環(huán)醫(yī)藥的創(chuàng)新藥以及醫(yī)美業(yè)務(wù)做大做強(qiáng)。