備受矚目的新一代腫瘤免疫治療靶點(diǎn)- CD47

腫瘤疾病，依舊是當(dāng)代人的死亡殺手。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模為286億美元，而基于PD-(L)1靶點(diǎn)的中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模僅為22億美元，可以說相比起整個(gè)腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模還很小，留給其他靶點(diǎn)的想象空間仍有很大。

(資料圖片)

其中，CD47/SIRPα免疫檢查點(diǎn)是自2000年以來被鑒定的介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃逸吞噬清除的檢查點(diǎn)之一，可能能為患者治療帶來希望。不過，CD47蛋白的過度表達(dá)，在所有類型的腫瘤中都很常見，包括非霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌或胃癌、肺癌等。研究表明，這與更具侵襲性的疾病和較差的存活率相關(guān)。

為了應(yīng)對(duì)這一情況，各大藥企們開始著眼于研究針對(duì)CD47靶點(diǎn)的藥物，希望通過阻斷吞噬細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的信號(hào)交流，讓吞噬細(xì)胞正常工作，殺滅癌細(xì)胞。

不過，知易行難，CD47靶點(diǎn)要想成為下一個(gè)PD-1爆款靶點(diǎn)，還有很長(zhǎng)的路要走。針對(duì)CD47靶點(diǎn)的藥物研究，折戟者不在少數(shù)。ArchOncology與新基公司兩家公司接連敗北，無疑讓CD47藥物的研究進(jìn)入寒冬。嚴(yán)重的不良反應(yīng)，成了橫在CD47藥物研發(fā)道路上的一塊巨石。為何CD47藥物頻頻出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?

究其原因，CD47蛋白廣泛表達(dá)于人體的正常細(xì)胞中，而不僅限于癌細(xì)胞。雖然僅僅阻斷CD47-SIRPα的相互作用，不足以引發(fā)吞噬作用，還需要鈣網(wǎng)蛋白等“吃我”信號(hào)的助攻。但在腫瘤細(xì)胞、衰老的紅細(xì)胞和血小板，阻斷CD47-SIRPα的相互作用會(huì)直接引發(fā)吞噬作用。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，CD47蛋白的實(shí)際用途在于主導(dǎo)體內(nèi)紅細(xì)胞的清除和平衡。智通財(cái)經(jīng)APP了解到，與正常紅細(xì)胞不同，衰老紅細(xì)胞表面CD47的表達(dá)量會(huì)出現(xiàn)下調(diào)或發(fā)生構(gòu)象改變，此時(shí)“別吃我”信號(hào)降低，磷脂酰絲氨酸等“吃我”信號(hào)表達(dá)提升，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)衰老紅細(xì)胞的吞噬。

這就意味著，CD47通路抑制劑在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)不可避免地“誤傷”紅細(xì)胞，導(dǎo)致出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集，在臨床試驗(yàn)中則體現(xiàn)為貧血或血小板減少癥。這一癥狀導(dǎo)致體內(nèi)數(shù)量龐大的紅細(xì)胞 (人體超過70%的細(xì)胞都是紅細(xì)胞) 成為腫瘤細(xì)胞最好的“掩護(hù)者”，即在到達(dá)腫瘤細(xì)胞之前，CD47藥物就會(huì)被紅細(xì)胞消耗殆盡。

因此，CD47藥物開發(fā)的核心，就是如何在保護(hù)紅細(xì)胞的同時(shí)，最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞。

但這卻是所有CD47賽道研發(fā)公司面臨的最大的難題。作為此前全球范圍內(nèi)臨床進(jìn)度最快的公司，吉利德旗下Forty Seven也僅僅是設(shè)計(jì)了必須先低劑量再到治療劑量的方法(叫做priming dose) 來減少溶血性貧血，再有是通過和其他藥物聯(lián)合治療來加強(qiáng)療效。只是這并未完全解決“血液毒性”這個(gè)核心問題。

CD47的挑戰(zhàn) – 血液毒性難題困擾

先前吉利德臨床試驗(yàn)被叫停，問題便出在Magrolimab由于存在已知血液系統(tǒng)副作用，因此導(dǎo)致其與阿扎胞苷聯(lián)用時(shí)可能進(jìn)一步提高毒性。此外，吉利德的CD47抗體研發(fā)管線中還存在部分產(chǎn)品也需要預(yù)激給藥，因此同樣可能會(huì)面臨與小分子藥物聯(lián)用毒性增加的風(fēng)險(xiǎn)。

由此可見，雖然此次吉利德CD47抗體臨床研發(fā)得以繼續(xù)，但產(chǎn)品“血液毒性”問題仍未懸而未決。也就是說，如果吉利德想要進(jìn)一步證明Magrolimab與阿扎胞苷的聯(lián)用安全性，便需在后續(xù)提供更詳盡的數(shù)據(jù)支撐。

去年1月25日，吉利德CD47抗體Magrolimab與阿扎胞苷聯(lián)合的臨床試驗(yàn)被FDA叫停轟動(dòng)全球?qū)W界，然而這個(gè)“突發(fā)事件”僅過了三個(gè)月便迎來新的轉(zhuǎn)機(jī)。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，去年4月11日，吉利德宣布，美國(guó)FDA在回顧了每個(gè)試驗(yàn)的綜合安全性數(shù)據(jù)后，解除了該公司在研CD47單抗Magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)聯(lián)合研究的部分臨床暫停。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，在此次吉利德發(fā)布的FDA“解除叫停”公告中提到的是，F(xiàn)DA是回顧了每個(gè)試驗(yàn)的綜合安全性數(shù)據(jù)才解除Magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)聯(lián)合研究的部分臨床暫停。

隨著FDA做出的這項(xiàng)決定，吉利德Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓細(xì)胞白血病(AML)的研究也已正式恢復(fù)。

隨后在2022年6月，吉利德發(fā)布公告表示，隨著FDA完成了對(duì)magrolimab相關(guān)研究的安全數(shù)據(jù)的全面審查，剩余的部分臨床暫停(Magrolimab治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的研究)也被“解除叫停”，所有研究都以恢復(fù)招募患者。

天境生物來佐利單抗憑借差異化優(yōu)勢(shì)獲得市場(chǎng)認(rèn)可

整體來看，雖然Magrolimab最終積極的綜合臨床數(shù)據(jù)獲得了FDA的認(rèn)可，但Magrolimab在聯(lián)藥過程中暴露的未徹底解決的“血液毒性”，仍是國(guó)際學(xué)界在研究CD47抗體過程中極其關(guān)注的重大問題。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，與吉利德的解決方法不同，在面對(duì)紅細(xì)胞凝集的問題時(shí)，天境生物(IMAB.US)采用了全人源抗體文庫結(jié)合噬菌體展示技術(shù)，通過對(duì)CD47抗原進(jìn)行篩選，在早期篩選過程中針對(duì)性地將正常紅細(xì)胞的結(jié)合強(qiáng)弱作為一個(gè)關(guān)鍵的篩選標(biāo)準(zhǔn)，從而獲得了具有差異化結(jié)合特性的全人源抗CD47 IgG4抗體來佐利單抗。

通過晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照抗體相比，來佐利單抗能夠識(shí)別獨(dú)特的CD47抗原表位，該結(jié)合表位在紅細(xì)胞上由于糖基化的修飾被掩蓋，不能充分暴露，導(dǎo)致來佐利單抗的結(jié)合受到干擾，對(duì)紅細(xì)胞的結(jié)合力微弱，從而降低了藥物對(duì)于紅細(xì)胞的影響。在食蟹猴上開展的GLP毒理學(xué)研究顯示，來佐利單抗以很高的劑量進(jìn)行多次給藥，也沒有觀察到明顯的血液學(xué)方面的副作用。

這些臨床前數(shù)據(jù)表明，與其他同類藥物相比，來佐利單抗在具有同等抗腫瘤活性的同時(shí)，還降低了血液系統(tǒng)的安全隱患，有潛力成為“同類最優(yōu)”的CD47單克隆抗體。

而在臨床研究中，來佐利單抗同樣驗(yàn)證了更好的安全性特征，從而使之與其他抗腫瘤藥包括小分子聯(lián)用(包括venetoclax和AZA)有更大的安全空間。

2022年9月，天境生物宣布在ESMO2022會(huì)議上以優(yōu)選口頭報(bào)告形式公布CD47抗體來佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療高危MDS患者的二期臨床數(shù)據(jù)并分享了該二期臨床的最新進(jìn)展，顯示出了來佐利單抗的優(yōu)異療效和安全性優(yōu)勢(shì)。

天境生物還系統(tǒng)性評(píng)估了來佐利單抗最新的安全性數(shù)據(jù)。公司在中美開展的臨床試驗(yàn)中已有超過200名血液和實(shí)體腫瘤患者接受了來佐利單抗單藥或聯(lián)合治療，包括70余名MDS或AML患者接受來佐利單抗與阿扎胞苷的聯(lián)合治療。

目前的多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)均印證了來佐利單抗在無需“預(yù)激給藥”的情況下，具有良好的安全性和耐受性。并且在目前已完成的所有研究中，來佐利單抗均未達(dá)到最大耐受劑量(MTD)。

從安全性數(shù)據(jù)來看，當(dāng)前來佐利單抗大多數(shù)治療相關(guān)的不良事件(TRAE)均為1級(jí)或2級(jí)。并且來佐利單抗單藥或聯(lián)用阿扎胞苷治療AML或MDS，安全性良好，并且沒有出現(xiàn)5級(jí)血液毒性或其它非預(yù)期性不良反應(yīng)，同時(shí)來佐利單抗不需要預(yù)激給藥;而在有效性數(shù)據(jù)方面，初步分析數(shù)據(jù)顯示，來佐利單抗聯(lián)用阿扎胞苷治療MDS的總緩解率和完全緩解率數(shù)據(jù)與Magrolimab相關(guān)數(shù)據(jù)相當(dāng)，顯示出非常優(yōu)異的療效。

不難看到，來佐利單抗的差異化優(yōu)勢(shì)和目前已經(jīng)看到的良好的療效信號(hào)。

從現(xiàn)有臨床進(jìn)度來看，來佐利單抗目前在國(guó)內(nèi)正在開展3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括MDS，AML與實(shí)體瘤。而公司在去年九月也披露國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評(píng)中心(CDE)已基于2期臨床試驗(yàn)結(jié)束(EoP2)會(huì)議的積極結(jié)果，正式批準(zhǔn)創(chuàng)新CD47抗體來佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療初診HR-MDS(較高危骨髓增生異常綜合征)的3期注冊(cè)臨床研究，而值得一提的是，這也是第一個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批開展臨床3期的CD47分子，一方面驗(yàn)證了來佐利單抗積極的臨床療效，另一方面也確認(rèn)了目前CD47賽道來佐利單抗領(lǐng)跑的地位以及未來廣闊的潛在市場(chǎng)。

綜上所述，投資者不難看到，天境生物差異化創(chuàng)新帶來的產(chǎn)品設(shè)計(jì)思路為來佐利單抗帶來了較為顯著的安全性優(yōu)勢(shì)(沒有溶血性貧血)使該產(chǎn)品不需要預(yù)激給藥，加上與其它小分子聯(lián)用更具優(yōu)勢(shì)及競(jìng)爭(zhēng)力，因此臨床進(jìn)度更快。

此外據(jù)公司年中披露，其合作方艾伯維正基于來佐利單抗進(jìn)行分子優(yōu)化并研發(fā)出新一代CD47分子，并明確新的分子并非由于安全性考慮而開發(fā)。市場(chǎng)普遍認(rèn)為基于天境生物來佐利單抗的良好基礎(chǔ)加上艾伯維深厚的MNC科研能力，新的CD47分子極有可能成為“Best-in-Class”，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)吉利德的magrolimab彎道超車。而與來佐利單抗的權(quán)益歸屬類似，新的CD47分子的海外權(quán)益屬于艾伯維，大中華地區(qū)權(quán)益仍屬于天境生物。

目前研發(fā)進(jìn)展來看，來佐利單抗有望后發(fā)先至，成為全球CD47抗體賽道的FIC/BIC產(chǎn)品，向全球?qū)W界展示國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的研發(fā)實(shí)力，凸顯天境生物自身的內(nèi)在價(jià)值。