近日，全球制藥巨頭葛蘭素史克(GSK)明確地宣布：終止在細胞與基因療法方向的研發投入。而其下一個研發方向則是欣欣向榮的小核酸藥物領域。
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據智通財經APP了解，從上世紀60年代初發現mRNA到1998年首款反義寡核苷酸(ASO)藥物獲批上市，再到2006年RNAi技術獲得諾貝爾獎，核酸藥物經過幾十年的歷程，目前正進入一個全新的發展階段。
近年來，各制藥巨頭也重新進入小核酸藥物賽道，并加快管線布局。比如，諾和諾德33億美元收購Dicena、諾華94億美元收購The Medicines Company、武田制藥獲得Wave公司中樞神經系統疾病ASO藥物的授權開發，最高可支付20.6億美元等。
而對于GSK來說，去年12月，其與Wave公司達成總額超過40億美元的合作，以共同推進寡核苷酸療法的研究;今年2月1日，GSK正式啟動(ASO新藥bepirovirsen治療慢性乙肝(CHB)的III期臨床試驗。倘若該療法的治療效果能長效持久，將引領全球乙肝治療的重大變革。
不過，自1998年小核酸類第一個藥物批準上市以來，迄今為止一共有15款小核酸藥物上市，但中國市場鮮有企業涉及研究且尚未有相關藥物獲批上市。如今小核酸領域一大熱點襲來，市場自然把目光投至了港股稀缺標的圣諾醫藥-B(02257)身上。
智通財經APP觀察到，2月21日，圣諾醫藥開盤后一路走高，盤中股價最高漲幅達到10.79%。
小核酸即將站上風口?
近日，國際市場研究機構Research And Markets發布了一份有關寡核苷酸合成市場報告。
報告中提到，2022年全球寡核苷酸合成市場規模達到61億美元，預計2030年增長到199億美元，復合年增長率15.9%。2022年美國寡核苷酸合成市場約為17億美元。中國作為世界第二大經濟體，預計到2030年寡核苷酸合成市場規模將達到49億美元，復合年增長率為21.5%。
之所以市場對小核酸市場報以積極預期，在于其近年商業化潛力初現：全球市場空間從2016年0.1億美元已增長至2021年32.5億美元，年復合增長率高達217.8%。其中Spinraza憑借其在罕見病脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)上優異的臨床療效，2021年銷售額達到19.05億美元，成為領域內“重磅品種”。
小核酸藥物逐漸受到業界重視與其研發優勢不無關系。
智通財經APP了解到，小核酸藥物的可成藥靶點遠多于傳統藥物：已上市小分子和抗體藥物僅靶向約700種蛋白，僅占人類基因組0.05%;小核酸藥物理論上可靶向與疾病相關的mRNA和非編碼RNA序列，可治療靶點數量大于22000種，全面覆蓋各類疾病。
另外，小核酸藥物不僅研發周期短，臨床研發成功率也遠高于傳統藥物。根據Alnylam披露數據，其開發成功率高達62.5%，遠高于傳統藥物開發成功率5.7%。Alnylam短短4年時間內將5款新藥成功推向市場證明了開發此類藥物的高效和高成功率。
但一直以來，小核酸藥物在市場上都叫好卻不太叫座。原因在于不少藥企雖在小核酸藥物臨床試驗中制定了精致策略，卻未能順利開發關鍵的小核酸藥物遞送平臺做支撐。
小核酸藥物遞送載體的開發，是業界公認的核心壁壘和技術難點之一。
由于小核酸是外源性藥物，可能會在血液循環中被核酸酶降解，且由于其分子量大以及帶有負電荷，所以無法穿過細胞膜發揮療效，體外試驗表明僅1%的核酸藥物能進入細胞質，而在體內試驗中該比例不足0.1%。
現有的全球小核酸藥物龍頭正是在遞送技術上具備獨特的領先優勢，才能夠占得先機。例如：Alnylam開發出了基于MC3脂質分子的LNP技術平臺、肝臟遞送的GalNAc偶聯技術等突破性的siRNA遞送技術等。
圣諾醫藥在港股上市時備受關注在于其自主開發了多肽納米顆粒(PNP)遞送技術。不過由于圣諾醫藥核心產品STP705仍在II期臨床階段，該遞送技術尚無商業化產品驗證可行性，所以公司估值潛力未能獲得市場的認可。
燒錢研發何時見回報?
從去年中報披露的進度來看，目前STP705主要的適應癥方向仍在BCC和isSCC。
去年12月，圣諾醫藥公布了該產品用于治療鱗狀細胞原位癌(isSCC)的IIb期第一階段臨床試驗中期數據。
結果顯示，第一階段32例接受STP705治療的isSCC患者中，78%(N=25)實現了腫瘤細胞完全組織學清除，達到了主要終點。30μg/ml、60μg/ml和90μg/ml三個劑量組腫瘤細胞完全組織學清除率分別為89%(N=9)、75%(N=12)和73%(N=11)，而安慰劑組(N=12)僅為58%。本次臨床研究無AEs或SAEs，所有治療組的局部皮膚反應數值都很穩定或有改善。
從上圖也可以看到，除了isSCC等抗腫瘤領域外，圣諾醫藥的研發管線還涵蓋了纖維化、醫美、抗病毒、心血管、補體介導等疾病領域，其中基于PNP和GalAhead遞送技術開發的項目多達20余款。
值得一提的是，去年年5月30日，圣諾醫藥宣布啟動一項siRNA的1期臨床試驗，應用STP705對成人實施腹部整形以減少頦下脂肪。該研究是圣諾醫藥首次嘗試將RNAi治療產品應用于醫學美容治療。
此次圣諾醫藥啟動的這項劑量范圍、隨機、雙盲、載體對照研究，將招募10名患者以評估STP705的安全性和耐受性，STP705將通過皮下注射給藥。其主要終點是評估注射舒適性、表征局部和全身安全性，以評估STP705皮下劑量的組織學變化，并比較三種不同濃度STP705的安全性和耐受性，以選擇未來研究的劑量。
此前公司公告中已表示，STP705的現有數據及在動物模式中，已展示出很好的試驗結果。因此拓展STP705的適應癥到頦下減脂治療和非侵入性脂肪重塑的其他領域，存在一定的市場機會。
從市場空間來看，據Grand View Research的報告展示，2021年全球非侵入性減少脂肪的市場規模為11億美元，預計從2022年到2030年的CAGR達16.1%，最高預計為40億美元。
不過從研發進度來看，醫美僅為STP705適應癥衍生擴展方向，尚處在臨床I期階段。雖然當前疫后醫美復蘇明顯，但圣諾醫藥顯然難以在短期內趕上紅利。
另外，研發管線鋪開較大也意味著圣諾醫藥目前還在砸錢階段。2022年中報顯示，報告期內圣諾醫藥研發開支達3210萬美元，同比增長160%。由此，公司當期凈虧損達到4610萬美元。
截止去年6月底，公司賬上現金約為1.7億美元，當期經營活動的現金流凈額則是負4538.2萬美元。因此僅靠以上資金，公司大概能支撐3年左右。但公司近期表示，其目前已開始著手商業化布局，包括組建商業化團隊、推進規?；a等。如果進展順利，預計未來3年將有siRNA藥物上市。
對于布局siRNA的企業而言，技術平臺和管線進度是核心競爭力，如何通過藥物設計提升療效和安全性，如何突破化學修飾和遞送系統的瓶頸，建立自身的護城河已成為企業的重大考驗。
尤其是隨著Alnylam、Arrowhead等企業在siRNA技術取得了重大突破和siRNA產品商業化進度的加快，加之自身現金儲備的問題，對于圣諾醫藥來說，時間緊迫性依然存在，而提升造血能力或成為其當下實現估值進一步增長的關鍵。
