今年以來，港股的生物醫療企業上市首日表現一般，據wind數據顯示，年初至今共有18家生物醫藥企業上市，首日收漲的僅8家，表現最好的為近日剛上市的3DMEDICINES-B(簡稱思路迪，01244)漲幅為25.9%。
從首日上市漲幅排行榜來看，漲幅好的多數為下半年上市的公司，除了與下半年以來醫藥行業回暖關系密切外，還與公司“自身條件”有關。思路迪能在諸多醫藥股中首日漲幅脫穎而出，除了上市時間點對以外，公司自身也有一定的實力。
差異化打法，有望在PD-1紅海中分一杯羹
(相關資料圖)
智通財經APP了解到，思路迪是一家成立于2014年的生物醫藥公司，產品管線以腫瘤慢病化為思路，核心及候選藥物項目達12個。核心腫瘤免疫管線主要圍繞核心資產部署單藥/聯用腫瘤產品矩陣，包括全球首個皮下注射PD-L1多適應癥新藥恩沃利單抗注射液;靶向WT1的多適應癥腫瘤疫苗3D189;自Aravive公司引進的全球同類首創GAS6誘餌受體3D229;疼痛管理解決方案則包括EP-4抑制劑3D1002;第三代COX-2抑制劑3D1001;下一代核心產品則包含3D185、3D011、3D197、3D057以及3D062。
公司核心產品KN035(恩沃利單抗)，)是一款用于治療泛瘤種的皮下注射PD-L1抑制劑，其已在中國獲批用于治療既往接受過治療的MSI-H/dMMR晚期實體瘤。恩沃利單抗于2021年12月上市開始商業化。2020年、2021年及截至2022年5月31日止的5個月里，公司實現營業收入分別為人民幣(單位下同)0元，6026萬元及1.61億元。
MSI-H為微衛星高度不穩定的縮寫形式，而dMMR代表DNA錯配修復缺陷。MSI-H/dMMR可在細胞無法修復其分裂過程中發生的錯誤時發生。正常組織DNA修復系統稱為錯配修復(MMR)，其可糾正DNA復制發生的錯誤。然而，由于腫瘤細胞中缺乏MMR基因或復制修復過程中的缺陷，基因突變的可能性會增加。MSI-H高發于多種癌癥類型，例如子宮內膜癌(25%)、林奇綜合征(16.3%)、結直腸癌(12%)及胃癌(9%)。
泛癌性質推動MSI-H/dMMR藥物全球市場及中國市場的增長。弗若斯特沙利文數據顯示，全球市場中，2021年全球MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場規模達23.26億美元，預期于2026年將達到49.53億美元，2021年至2026年的復合年增長率為16.3%，并進一步增至2030年的55.57億美元。中國市場中，2021年中國MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場規模為1.57億美元，預期于2026年將達到5.02億美元，2021年至2026年的復合年增長率為26.1%，于2030年將進一步達到6.68億美元。泛癌性質將推動全球及中國MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場的增長。
截至最后實際可行日期，FDA已批準三款PD-1單抗用于治療MSI-H/dMMR實體瘤，在中國中國國家藥監局已批準五款用于治療MSI-H/dMMR腫瘤的PD-1/PD-L1單抗，其中四款用于治療MSI-H/dMMR實體瘤，一款只用于治療MSI-H/dMMR結直腸癌。
從產品角度來看，思路迪產品無非為當前市場上最熱門的PD-1，市場競爭極為激烈，截至最后實際可行日期，全球市場上合計有19款獲批上市的PD-1/PD-L1單克隆抗體抑制劑，其中14款靶向PD-1及5款PD-L1。其中18款均為通過靜脈注射的傳統抗體，與這些PD-1所不一樣的是，思路迪的恩沃利單抗采用的是皮下注射方式。對患者而言皮下注射給藥方式更加便利，可提高患者依從性及擴大患者覆蓋范圍。就針對先前接受過治療的MSI-H/dMMR晚期實體瘤的適應癥而言，恩沃利單抗為首款且唯一一款在中國接受針對泛瘤種的BLA階段皮下注射PD-1/PD-L1抑制劑。
靜脈注射配方對于患者而言不太便利，因為要求頻繁注射服務，而若干患者會出現過注射反應。此外，約10%的癌癥患者可能不合資格接受靜脈注射配方，原因是長期大量藥物治療導致靜脈選取有限。
皮下注射制劑對于傳統抗體是一種挑戰，原因是有限的溶解度及需要制劑開發。恩沃利單抗的皮下注射配方相比幾款傳統抗體得到進一步發展，傳統抗體需要添加透明質酸酶以有利于皮下吸收。然而，該等配方通常要求相對較大的劑量(2mL以上)，以及幾分鐘進行給藥。作為對比，恩沃利單抗0.75mL(150mg)的完整治療劑量則通過單次注射給藥，劑量通常小于1mL，給藥耗時不到30秒。就皮下注射配方而言，每次注射的劑量通常低于2mL，這對用于皮下注射的傳統抗體而言在技術上具有挑戰性。
受益于該獨特的分子結構，恩沃利單抗的分子量只有傳統抗體的一半，分子量為約80kDa，相比其他獲批準的PD-1/PD-L1抗體，其分子量更小，并具備較好的穩定性和高溶解度，可促進開發適合皮下注射的高濃度制劑。
除了在MSI-H/dMMR這一適應癥上適用外，由于MSI-H/dMMR屬于泛瘤種，因此公司也將恩沃利單抗選擇性地專注其他適應癥，例如肝細胞癌(HCC)、尿路上皮癌(UC)、腎細胞癌(RCC)及聯合治療等。
招股書顯示，恩沃利單抗正在中國開展聯合化療治療晚期膽道癌(BTC)的III期關鍵臨床試驗，該試驗正在進行中，目前尚無揭盲安全性及有效數據。除此之外，公司的合作伙伴TRACON發起的恩沃利單抗聯合使用在局部晚期、不可切除或轉移性未分化多形性肉瘤(UPS)/粘液纖維肉瘤 (MFS)受試者中的多中心、開放標簽、隨機、非比較、對照組II期關鍵臨床試驗。
值得一提的是，恩沃利單抗從IND階段推至BLA階段，思路迪僅用了四年的時間，并且開發全球首款且唯一一款皮下注射PD-L1抗體，也反映出思路迪在研發實力方面不容小覷。或正是上述這些閃光點，使得思路迪近年來融資時獲得大批機構的看好，泰格醫藥、深圳倚鋒、先聲藥業、高瓴資本等紛紛入局。經過近年來的數輪融資后，上市后公司估值高達80多億港幣。
引進兩款全球研發領先的產品，商業化環節薄弱
除了大熱門的PD-1/PD-L1外，公司進展相對較快的當屬3D229(又稱為巴替拉西普，AVB-500)，該產品由Aravive引進，公司擁有大中華區開發、制造及商業化的獨家權利。
3D229是一種高親和力、可溶性Fc融合蛋白，旨在結合GAS6(生長停滯特異性蛋白6)，攔截GAS6與其受體AXL的結合來阻斷GAS6-AXL信號通路的激活。FDA已許可思路迪的合作伙伴Aravive在美國啟動評估3D229對鉑耐藥性卵巢癌(PROC)療效的III期臨床試驗，且Aravive于2021年4月開始在美國為該試驗招募患者。根據Aravive的臨床I期結果顯示，3D229具有良好的安全性，無嚴重或劑量限制性不良事件報告，并且試驗結果顯示在血清中循環游離的GAS6出現劑量相關的減少，有力的證明3D229的有力的藥效學標志物。
中國區方面，公司已在中國提交3D229用于健康人類志愿者的I期臨床試驗的IND申請并于2022年5月完成I期臨床試驗。今年4月公司在NSCLC、RCC及UC患者中進行Ib/II期臨床試驗的IND批準。此外，公司已于2021年4月在中國提交3D229針對PROC患者的III期臨床試驗的IND申請，以參與國際多中心臨床試驗(MRCT)，并于2021年7月取得該試驗的IND批準，目前該試驗已在中國啟動III期臨床試驗。截至2022年9月30日，中國已有八名患者入組此項MRCT。
GAS6-AXL通路藥物有望從贅生性細胞和宿主細胞兩個軸向削弱多個階段的腫瘤進展。與AXL酪氨酸激酶抑制劑相比，GAS6誘餌受體具有選擇性抑制GAS6-AXL信號傳導通路的潛在優勢。截至最后實際可行日期，并無選擇性抑制AXL的獲批AXL酪氨酸激酶抑制劑，共有11款處于臨床開發階段的選擇性 GAS6-AXL通路藥物，思路迪的合作伙伴Aravive為首家進入臨床三期的公司，市場方面具有先發性。
除了引進的3D229以外，公司還引進了3D189。CD189靶向以WT1 抗原過度表達為特征的惡性腫瘤。WT1為在多種惡性腫瘤中表達最廣泛的癌癥抗原之一，在美國國家癌癥研究所(NCI) 2009年篩選確認公布的免疫療法癌癥抗原中排名第一。WT1免疫療法有望靶向過度表達WT1的多種癌癥，目前全球并未有WT1免疫療法產品獲批，共3款產品進入III期臨床階段，思路迪的合作伙伴為其中之一。
引進的兩款產品均為市場上尚未有獲批的產品，并且其合作伙伴進度相對較快，不難看出思路迪在選擇合作伙伴方面還是很有眼光。而自研的產品方面，公司除了大熱門的PD-1以外，亦參與了大熱門的CD47，目前處于臨床I期階段，其他的產品均為多適應癥開發，可以看出思路迪在抗腫瘤方面的打法更偏于“萬金油”。不得不說這一策略在抗腫瘤藥過度開發的當下，是不錯的選擇。
在商業化方面，目前公司已與國內及跨國知名制藥及生物科技公司建立合作關系，如康寧杰瑞、TRACON、SELLAS、Aravive、海和藥物、Immune Oncia等。目前公司正在江蘇徐州建造內部生產設施，總面積為6.56萬平方米，預期總產能可達6000升，預計2024年前完成設施的建造并投入運營。由于目前公司尚未有內部生產設施，因此生產端公司與康寧杰瑞合作CMO，對公司而言也是最快的商業化方式。
總體來看，盡管PD-1市場紅海一片，但思路迪憑借著皮下注射這一差異化的特性，有望從中分一杯羹，其他引進的產品亦在全球范圍內尚未有產品上市，亦具有一定的看點。不足的是，公司自研的產品主要以PD-1和CD47為主，而這些靶點市場競爭十分激烈，而公司產品進度也相對較慢，不具備優勢。再者，雖然公司引進的兩款產品研發進度全球領先，但公司商業化能力薄弱，未來能否將其引進的產品好好變現尚且是個問題。
